3. Les techniques de fécondation in vitro : le recours croissant aux micro-injections

Mieux qu’un long descriptif, quelques jalons chronologiques permettent de mesurer l’évolution spectaculaire qu’a connue en quelques années la fécondation in vitro :

• 1978 : naissance de Louise BROWN, premier enfant issu d’une FIV (Dr EDWARDS – Dr STEPTOE, Grande-Bretagne) ;
• 1982 : naissance d’Amandine, premier " bébé éprouvette " français (Dr TESTART – Dr FRYDMAN – Dr PAPIERNIK, Hôpital Antoine-Béclère de Clamart) ;
• 1992 : première naissance dans le monde d’un enfant après injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde (ICSI) (Dr VAN STEITERGHEM – Dr PALERMO, Bruxelles) ;
• 1994 : première naissance en France d’un enfant conçu par ICSI (Dr THEBAULT – Dr TESARIK – Dr TESTART, Hôpital américain de Neuilly) ;
• 1997 : l’ICSI représente 38 % des FIV réalisées annuellement en France et l’on estime à plus de 3 000 le nombre d’enfants issus de ce type de fécondation.

En refusant d’enfermer les techniques de la procréation assistée dans une énumération limitative, le législateur de 1994 ouvrait la voie aux évolutions potentielles qui se dessinaient en ce domaine mais il ne pouvait prévoir qu’elles seraient aussi rapides ni discerner les conditions dans lesquelles allaient se développer ces innovations, hors de tout protocole de recherche et d’expérimentation préalable. C’est sur ce point surtout que l’émergence de l’ICSI est intéressante à analyser car elle fournit des enseignements valables pour l’assistance médicale à la procréation dans son ensemble, l’ICSI constituant, selon l’expression de Jacques TESTART, " le comble de l’AMP ".

3.1. De la FIV " classique " à l’ICSI : chronique d’un succès inattendu

Les circonstances " historiques " dans lesquelles s’est développée cette nouvelle technique, loin d’être purement anecdotiques, méritent d’être retracées car elles sont révélatrices des conditions dans lesquelles progressent les pratiques dans le domaine de l’AMP.

La fécondation in vitro traditionnelle –si l’on peut appliquer ce qualificatif à une pratique médicale vieille de vingt ans à peine- consiste dans la mise en contact, dans un milieu de culture approprié, des gamètes de l’homme et de la femme préalablement recueillis et préparés, pendant quarante-huit heures environ. Ce qui se produit dans l’éprouvette dépend en partie du hasard. Aussi utilise-t-on plusieurs ovocytes pour augmenter le rendement de la méthode. La fécondation est suivie d’un transfert de l’embryon in utero, au stade de quatre à huit cellules.

Cette méthode, aujourd’hui techniquement éprouvée, a été assortie de quelques variantes (ZIFT et transfert intratubaire d’embryons) qui s’en différencient essentiellement par le lieu où s’effectue le transfert (trompe et non pas utérus) et n’ont jamais connu en France un développement significatif. Très opérante pour pallier les stérilités féminines, la FIV est en revanche inadaptée aux cas de stérilité masculine sévère (oligozoospermies et asthénospermies)  dont la fréquence pourrait s’accroître selon des études récentes .

Pour parer à ce type d’infertilité, a été mise en œuvre, dans un premier temps, la technique dénommée SUZI (subzonal insemination) consistant à injecter directement quelques spermatozoïdes sous la zone pellucide, au contact de la membrane de l’ovocyte. On peut ainsi effectuer une fécondation in vitro avec du sperme peu fécondant et éviter, en cas de succès, le recours à un tiers donneur. Mais le risque majeur que comporte cette méthode de fécondation assistée est celui de la polyspermie, c’est-à-dire la fécondation de l’ovule par plusieurs spermatozoïdes qui conduit à la conception d’un embryon non viable.

C’est à l’occasion d’une SUZI pratiquée au Centre de médecine de la reproduction de l’Université libre de Bruxelles qu’a été réalisée, accidentellement, la première ICSI : en tentant d’injecter des spermatozoïdes entre les deux membranes de l’ovule, le praticien a fait pénétrer un unique spermatozoïde dans le cytoplasme. Cette manipulation involontaire a conduit à une fécondation, puis à la naissance d’un enfant en 1992.

Compte tenu des taux de succès qu’elle a rapidement affichés, cette technique s’est répandue dans le monde entier comme une traînée de poudre. En France, après sa première réussite en 1994, l’ICSI a connu, comme on l’a déjà indiqué, une croissance quasi exponentielle en trois ans et tout donne à penser qu’elle est en passe de représenter prochainement plus de 50 % des fécondations in vitro.

Les pionniers de l’AMP ne s’en sont pas tenus là dans leur recherche des méthodes visant à combattre la stérilité masculine. En 1995, Jan TESARIK et Jacques TESTART annonçaient la naissance de deux enfants issus d’une technique de fécondation sans spermatozoïde baptisée ROSI (round spermatic injection) qui consiste à injecter dans l’ovule, non plus un spermatozoïde, mais une spermatide prélevée directement dans le testicule . Plus récemment (décembre 1997), Nikolaou SOFITIS, praticien de la FIV à l’Université de Yonago (Japon), faisait état de deux grossesses obtenues par SESI (secondary spermatocyte injection) où la fécondation se réaliserait à partir de spermatocytes de stade 2, prélevés dans la phase la plus précoce de la gamétogenèse.

Pour s’en tenir à l’ICSI, dont on peut considérer qu’elle est d’ores et déjà entrée dans une phase de routine, le débat reste ouvert sur ses conséquences touchant le développement des enfants conçus selon cette méthode. Ces incertitudes conduisent à s’interroger sur les conditions dans lesquelles se développe aujourd’hui la fécondation in vitro, la pratique du fait accompli ne pouvant être érigée en règle générale de conduite dans un domaine qui concerne très directement la protection de la personne.

3.2. Les risques des micro-injections pour les enfants à naître : un débat qui renvoie à celui, plus général, sur les méthodes de la procréation assistée

3.2.1. Les risques de la technique

La philosophie sous-jacente de tous les traitements d’infertilité par reproduction assistée " est fondée sur l’hypothèse de la qualité procréative d’un spermatozoïde (capacité à contribuer à la naissance d’une descendance normale) : elle n’est pas simplement corrélée aux caractéristiques du spermatozoïde fécondant sélectionné au cours de la fécondation naturelle. Il est donc supposé  que le fait de court-circuiter une ou plusieurs étapes de processus de sélection naturelle ne met pas en danger la qualité du conceptus. " 

L’élimination des étapes de sélection aboutit à une réduction du rapport numérique entre gamètes mâles et femelles dont le tableau ci-dessous, établi par Jacques TESTART , illustre le caractère spectaculaire :

En permettant à des hommes dont les spermatozoïdes sont trop rares ou trop mal formés d’accéder néanmoins à la paternité, quels risques fait-on courir à leur descendance ?

Il a été constaté, chez les sujets présentant une oligoasthénotératospermie, un taux d’anomalies chromosomiques dix fois supérieur au reste de la population (6,5 % contre 0,6 %). Ces anomalies concernent le plus souvent les chromosomes sexuels. Le risque augmente avec le degré de l’atteinte spermatique, passant de 2,2 % pour un spermogramme normal à 5,1 % en cas d’oligospermie, 14,6 % en cas d’azoospermie et 20,3 % en cas d’azoospermie secrétoire. L’anomalie de la spermatogenèse existant chez ces pères infertiles semble être en rapport avec des délétions (amputations) des bras longs du chromosome Y ; on ne peut donc exclure un risque de transmission de cette infertilité à l’enfant. Mais, par delà ce premier risque non négligeable, rien ne permet d’affirmer avec certitude que ne puissent être transmises d’autres anomalies génétiques, encore non identifiables en l’état actuel des moyens de détection, et qui affecteraient des fonctions physiologiques générales.

Pour l’heure, les études publiées sur le développement des enfants nés après ICSI, ne peuvent, faute de recul suffisant, être considérées comme concluantes d’autant qu’elles divergent parfois dans leurs appréciations. Ainsi en va-t-il de deux études, l’une australienne, l’autre belge, publiées le 23 mai 1998, dans le même numéro de " Lancet ". En France, une étude multicentrique réalisée par les BLEFCO (biologistes des laboratoires d’étude de la fécondation et de la conservation de l’œuf) portant sur 2 919 grossesses obtenues par ICSI confirme les résultats du groupe de Bruxelles : l’ICSI ne semble pas créer d’anomalies mais est évidemment susceptible de transmettre une anomalie parentale, en inventant par exemple " la stérilité héréditaire " . Par ailleurs, une étude de FIVNAT relative à l’évolution des grossesses ICSI sur la période 1994-1996 a été menée dans seize départements et a mis en évidence l’augmentation des risques d’anomalies gonosomiques, autosomiques et cardiologiques chez les enfants conçus par ICSI .

La conclusion est… qu’on ne peut conclure et ce d’autant moins, comme le souligne le professeur Charles THIBAULT , que " l’absence d’anomalies chez l’enfant ou l’adulte nés par ICSI n’est pas un argument valable. L’anomalie portée par le spermatozoïde reste généralement cachée tant que la fécondation n’a pas lieu avec un ovocyte porteur d’une mutation ou d’une délétion du même ou des mêmes gènes. En clair, si l’anomalie n’est pas exprimée chez l’enfant, rien n’indique qu’elle ne se révélera pas dans les générations suivantes, quand cet enfant ou un de ses descendants sera le partenaire d’une femme elle aussi porteuse des mêmes anomalies géniques ."  

3.2.2. Le débat sur la méthode

Dès 1994, le Comité consultatif national d’éthique, dans son avis n° 42 sur l’évolution des pratiques d’AMP, avait recommandé la plus grande vigilance à propos de l’ICSI dont il relevait les dangers potentiels. Des efforts devaient être faits pour trouver un modèle animal et respecter les règles applicables à la recherche médicale. Les couples devaient être informés du caractère expérimental de la méthode. Les protocoles expérimentaux devaient être de nature à permettre une évaluation rigoureuse de celle-ci. L’ICSI ne devait pas être associée à d’autres techniques susceptibles de faciliter la pénétration dans l’ovocyte d’éléments étrangers.

Il est rien moins que sûr que ces recommandations aient guidé les pratiques suivies depuis quatre ans. Un fait significatif est mis en évidence par l’enquête menée par trois chercheurs français auprès des 48 CCPPRB  et à laquelle 36 comités ont répondu : bien que l’ICSI soit développée dans plus de vingt centres de PMA, trois d’entre eux seulement ont jugé nécessaire d’en référer à un CCPPRB sans que la loi leur en fasse obligation. Les comités, qui déplorent cette situation, estiment qu’ils devraient superviser l’ensemble des procédures et que ces dernières devraient avoir été précisées avant que les centres ne décident de mettre en œuvre la technique. L’AMP montre ici sa singularité : une technique innovante et non évaluée est souvent considérée par ses utilisateurs comme une simple amélioration de celles déjà existantes et validées .

Ainsi se trouve posé, à propos de l’ICSI, le problème général des conditions dans lesquelles sont mises en œuvre les techniques d’AMP. Deux conceptions de la recherche sont ici en présence :

– Pour les uns, il faut prendre en compte les bouleversements apportés par l’AMP au processus habituel de l’évolution des traitements médicaux (recherche fondamentale, expérimentation animale, application clinique). Dans l’AMP intervient en premier lieu l’identification des obstacles à l’efficacité thérapeutique, ce qui fait référence à la notion de rendement, voire de performance. Lorsqu’une expérimentation animale est ensuite mise en œuvre, elle vise exclusivement à une mise au point technique et à une démonstration de faisabilité mais n’a pas les moyens d’apporter une démonstration d’innocuité : elle repose, pour une part, sur un empirisme éclairé et débouche rapidement sur une application clinique comportant des risques potentiels, d’où l’absolue nécessité d’une évaluation clinique exhaustive sur une certaine durée. La principale retombée de cette application clinique est qu’elle ouvre de nouvelles questions qui vont alimenter la recherche fondamentale. Ainsi l’application clinique précède la recherche, comme le démontre l’ICSI. Bernard SELE, président des BLEFCO, à qui nous empruntons cette analyse, en conclut : " Il faudrait se garder d’invoquer une soi-disant défaillance du pré-requis scientifique qui pourrait conduire à une attitude d’abstention dans la prise en charge de l’infertilité, masculine en particulier, alors que les réactions réellement à l’œuvre sont d’inspiration idéologique. " 

Autre justification apportée à cette démarche pragmatique par Jacques TESTART : " On ne peut pas négliger que les souffrances de nos contemporains peuvent parfois légitimer l’action avant que la science ne soit capable d’y apporter sa garantie. " 

– A l’opposé se situe la position défendue par Bernard JEGOU, directeur du groupe d’étude de la reproduction chez le mâle à l’INSERM , pour qui l’ICSI a constitué " un coup d’état biologique " inscrit dans un contexte de banalisation incessante du risque, au regard de laquelle le travail du biologiste fondamental s’apparente à un combat d’arrière-garde face à des digues déjà rompues. Plusieurs lacunes doivent être mises selon lui en évidence dans la pratique de l’AMP :

• l’absence d’avis préalable à l’expérimentation humaine ;
• la quasi-absence, voire l’absence, d’expérimentation animale ;
• l’absence de délai entre l’annonce d’une percée dans l’expérimentation animale et sa transposition chez l’homme, qui se fait donc sans validation des résultats ;
• l’absence de " bonnes pratiques de laboratoire ".

Les arguments invoqués par les praticiens (durée limitée de la fertilité féminine, marge d’incertitude et coût de l’expérimentation animale, réussites antérieures et charge de la preuve incombant aux scientifiques en ce qui concerne le danger éventuel de leurs méthodes) ne sauraient faire oublier que " la technique doit être au service de la science ", que dans le domaine du médicament, ce sont des tragédies comme celle de la thalidomide qui ont imposé les modèles animaux et que l’industrie de la procréation assistée (cliniques, fabricants d’hormones) ne réinvestit aucun profit dans la recherche, à la différence de l’industrie pharmaceutique.

Bernard JEGOU observe en outre que le suivi des enfants ainsi conçus est éminemment subjectif puisque le monde de l’AMP est juge et partie et opère sur le mode déclaratoire, sans l’intervention de techniciens-inspecteurs spécialisés dans les essais cliniques. Même si elles doivent beaucoup à la conscience des praticiens de l’AMP, les évaluations actuelles sur les résultats de l’ICSI souffrent de diverses limites, dont un taux de perdus de vue important.

Ces constatations le conduisent à proposer la création dans ce domaine d’une instance de régulation à l’image de l’Agence du médicament afin de rompre le caractère trop autogéré de l’AMP, illustré notamment par la composition de la CNMBRDP . Il conviendrait aussi de développer la formation à la recherche, animale et humaine, des praticiens de l’AMP et de pratiquer une politique volontariste d’appel d’offres en faveur de la recherche biologique fondamentale et appliquée en reproduction.

Enfin, et cette suggestion rejoint les préoccupations exprimées par de nombreux praticiens, il conviendrait de mettre en place un suivi des enfants offrant toutes les garanties méthodologiques.

Dans l’avis qu’elle avait adopté le 13 février 1996, l’Académie de médecine estimait qu’une différenciation devait être faite entre les techniques d’AMP selon quelles sont éprouvées, en cours d’évaluation ou encore à l’état de recherche, afin de garantir la sécurité du patient et d’éviter un passage trop rapide de l’expérimentation à la pratique. Une information complète du couple sur les risques particuliers encourus et l’intervention d’un conseil génétique préconceptionnel lui paraissaient devoir s’imposer avant toute mise en œuvre de l’ICSI. Plus de 73 % des praticiens interrogés par le Centre régional juridique de l’Ouest en 1997 adhèrent à ces recommandations, mais rien ne permet d’affirmer qu’elles ont été suivies d’effet. Quant au guide de bonnes pratiques, prévu par l’article R 184-1-11 du Code de la santé publique, qui doit préciser entre autres les indications particulières de la mise en œuvre de l’ICSI, il n’a pas été à ce jour publié bien que son élaboration ait occupé un groupe de travail pluridisciplinaire de la CNMBRDP tout au long des années 1996 et 1997.

Il appartiendra au législateur de tirer les leçons de cet état de fait et de s’interroger sur les conditions dans lesquelles il convient de réguler les techniques d’AMP afin qu’elles respectent le principe général qui conditionne l’objectif visé aux moyens utilisés (efficacité, innocuité et qualité des procédures d’une part, conséquences éthiques d’autre part).
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